6月12日，我校细胞治疗药物产业学院施明团队在国际权威期刊《Pharmacological Research》（中科院1区Top期刊，IF：10.5）发表题为“Neutralizing LFA-1 alleviates acute lung injury by diminishing pulmonary retention of CAR-T cells”的研究论文。刘丹副教授、施明教授和管章春讲师为本文共同通讯作者，青年教师侯睿和2023级肿瘤学硕士研究生何文寅为共同第一作者。该研究创新性提出靶向中和LFA-1，通过调控CAR-T细胞体内药代动力学行为实现增效减毒的策略，有效解决实体瘤CAR-T治疗引发的急性肺损伤难题，在保留抗肿瘤疗效的同时拓宽治疗窗口，为CAR-T疗法的临床优化提供了全新干预思路。
CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中成效显著，但应用于实体瘤时，靶向非肿瘤毒性成为最大阻碍之一。静脉输注的 CAR-T 细胞会率先聚集于肺部，被肺组织抗原激活后诱发急性肺损伤。目前临床主流干预方式多直接抑制CAR-T细胞活性，虽能减轻毒副作用，却会损伤其抗肿瘤能力，造成治疗失败，行业亟需安全有效的新型调控手段。
本研究围绕 CAR-T 细胞体内迁移、活化机制展开系统探究。实验证实，CAR-T 细胞在肺部滞留活化分泌TNF-α，上调肺血管内皮细胞ICAM-1的表达；而CAR-T表面的LFA-1与ICAM-1相互结合，形成“激活-黏附”正向反馈环路，持续加重肺部细胞滞留与组织损伤。针对这一核心机制，施明团队构建了CAR-T 输注前中和 LFA-1的干预方案。动物实验结果显示，LFA-1中和抗体可显著削弱CAR-T细胞与肺血管内皮的黏附作用，打破TNF-α/ICAM-1/LFA-1恶性循环，大幅减少CAR-T 细胞在肺部的滞留水平，有效缓解肺泡损伤、肺泡上皮细胞细胞凋亡等急性肺损伤病理特征。
该策略最大优势在于，通过减少CAR-T细胞肺滞留这一体内药代动力学进程，在不影响CAR-T细胞固有功能，不对CAR-T细胞进行额外基因修饰的前提下，实现CAR-T治疗窗口的扩展。体外细胞实验与体内乳腺癌模型验证表明，阻断LFA-1不会削弱CAR-T的杀伤能力与细胞因子分泌功能。高剂量CAR-T联合抗体干预后，小鼠未出现肺损伤、体重下降等不良反应；低剂量组中，LFA-1中和可加速 CAR-T 全身分布，提升细胞利用率，让低剂量CAR-T达到与高剂量相当的抗肿瘤效果，既降低用药剂量与治疗成本，也提升了治疗安全性。
此次成果发表，进一步体现了学院在肿瘤生物治疗领域的科研实力，也为突破实体瘤 CAR-T 治疗瓶颈、推动该疗法大范围临床应用提供了新的解决问题的思路。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42285385/
（一审：姜嘉 二审：肖雅茹 三审：于宁波）
